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基本信息

项目名称:
新型含噻唑烷酮基的小分子碳糖苷免疫增强剂的设计、合成及活性研究
小类:
能源化工
简介:
许多临床疾病的发生、发展都与机体免疫系统的失调和缺陷有着密切的联系。因此,从调节机体的免疫功能着手治疗疾病逐渐成为一种新的观念。现有的免疫增强剂存在着一系列的缺点,因此,本作品的目的就是设计合成高效低毒的免疫增强剂。基于药效基团叠加原理,将在机体免疫调节方面具有低不良反应性的噻唑烷酮衍生物与具有低毒,高细胞识别性与亲和性优势的糖基相连接,设计了一系列新型含噻唑烷酮基的小分子碳糖苷化合物
详细介绍:
目前临床使用的免疫增强剂主要为生物制品及部分微生物代谢类药物,这些药物存在着毒副作用大、水溶性及稳定性差、纯度及效价低等缺点,因此,本作品设计合成高效低毒的新型免疫增强剂。 小分子噻唑烷酮是一类含有N和S原子的具有五环内酰胺结构的化合物,因其良好的生物活性如杀菌、杀虫、抗惊厥、抗菌消炎等而备受关注,其中尤以免疫调节活性方面具有良好的免疫增强活性,如新型合成的免疫调节剂--匹多莫德。基于药效基团叠加原理,将在机体免疫调节方面具有低不良反应性的噻唑烷酮衍生物与具有低毒,高细胞识别性与亲和性优势的糖基相连接,设计了一系列新型含噻唑烷酮基的小分子碳糖苷化合物。 合成中首次以不保护的糖醛、脂肪胺和巯基乙酸为原料,三组分一锅法,较高产率合成了目标化合物,免疫活性测试结果表明,这类新型碳糖苷化合物具有显著的免疫增强活性。在此基础上,课题组拟进一步以生物活性更高的氮杂糖为糖基,合成含噻唑烷酮基的小分子氮杂碳糖苷衍生物,以期发现新型高效低毒的免疫增强剂药物先导。 本作品为进一步研究开发新的高效低毒小分子临床免疫治疗药物、探讨化合物结构与免疫调节活性的构效关系、阐释免疫调节的分子机制提供物质和理论基础,具有非常重要的理论和实际意义。

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  • 新型含噻唑烷酮基的小分子碳糖苷免疫增强剂的设计、合成及活性研究

作品专业信息

撰写目的和基本思路

许多临床疾病的发生、发展都与机体免疫系统的功能失调和免疫功能缺陷有着密切的联系。因此,从调节机体的免疫功能着手治疗疾病逐渐成为一种新的观念。现有的免疫调节剂存在毒副作用大、疗效不满意等缺点,因此,本作品的目的就是设计合成高效低毒的免疫增强剂。

科学性、先进性及独特之处

本课题基于噻唑烷酮衍生物免疫调节方面所具有的低不良反应的独特优势以及糖基在细胞识别中的重要作用,从提高化合物的细胞亲和力出发,设计合成了系列新型含噻唑烷酮基的小分子糖苷化合物。同时开发了一种简便的碳糖苷合成方法:以不保护的糖醛、胺及巯基乙酸为原料,三组分一锅法在室温条件下以较高收率合成目标产物。

应用价值和现实意义

本课题设计合成的碳糖苷衍生物将为艾滋病、肿瘤等免疫功能低下或缺陷的疾病的辅助治疗提供了新的选择。同时,该类分子合成的简便性以及结构的多样性和可改造性,作为小分子探针,可用于小分子免疫调剂机制以及免疫疾病的机理研究。作为创新性基础研究,本项目无疑在发现新型高效低毒免疫调节剂药物及免疫调节机理研究中具有重要的理论和实际意义。

学术论文摘要

免疫是机体十分重要的生理功能,许多临床疾病的发生、发展都与机体免疫系统的功能失调和免疫功能缺陷有着密切的联系。因此,从调节机体的免疫功能着手治疗疾病逐渐成为一种新的观念。 本项目基于药效基团叠加原理,将在机体免疫调节方面具有低不良反应性的噻唑烷酮衍生物与具有低毒,高细胞识别性与亲和性优势的糖基相连接,设计了一系列新型含噻唑烷酮基的小分子碳糖苷化合物。合成中以不保护的糖醛、脂肪胺和巯基乙酸为原料,三组分一锅法,较高产率合成了目标化合物,免疫活性测试结果表明,这类新型碳糖苷化合物具有显著的免疫增强活性。在此基础上,课题组拟进一步以生物活性更高的氮杂糖为糖基,合成含噻唑烷酮基的小分子氮杂碳糖苷衍生物,以期发现新型高效低毒的免疫增强剂药物先导。

获奖情况

鉴定结果

参考文献

1.陈国荣(中国):一类不饱和吡喃碳糖苷化合物化合物及其制备方法 发明专利, 公开(公告)号 : 1435422. 2.陈国荣(中国)1-丙二烯基-2,3,4,6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃糖苷的合成及应用机理 华东理工大学学报:自然科学版.2001,27(4). 411。 3.R-E克莱姆克 M科里达(美国) 新苷类化合物及其制备和用途 发明专利, 公开(公告)号 : 1073179. 4.L罗伯特(法国) 寡糖作为免疫调节剂在皮肤美容组合物中的用途 发明专利, 公开(公告)号: 1228705. 5.徐凡 新合成的免疫调节调节药——杂环类, 中国药理学通报 1990,6(3),200-201. 6.de Oliveira, M. R. P. Synthesis and antiviral of new pyrazolo[4,3-c]quindolin-3-ones and their ribonucleoside derivatives, Nucleosides nucleotides & nucleic acids 2004,23(5),735-748. 7. Ha, H. H. ,Novel heterocycle-substituted pyrimidines as inhibitors of NF-kappa B transcription regulation related to TNF-alpha cytokine release. Bioorganic & medical chemistry letters 2008, 18(2), 653- 656. 8.Huang, T. H. W. ,Harpagoside suppresses liopolysaccharide-induced NOS and COX-2 expression throngh inhibition of NF-kappa B activation Journal of ethnopharmacology 2006,104(1-2),149-155.

同类课题研究水平概述

据河北省科学技术情报研究院的权威查新报告: 国内研究此类课题的较少,其中华东理工大学采用化学、声化学及光辐射等方法合成了1-丙二烯基-2,3,4,6四-氧-乙酰基-β-D-吡喃糖苷,所合成的糖苷化合物脱去乙酰基后对T、B淋巴细胞具有体外免疫调节作用。北京大学和武汉大学在小分子糖类免疫调节剂方面工作出色,但与本课题不同,他们合成的氮杂糖衍生物具有良好的免疫抑制活性。 美国哈里埃有限公司提及一种羟基甾族吡喃糖苷化合物的制备方法:即使用分子或离子化卤素作为反应催化剂,用三-O-酰基己烯糖糖基化糖苷配基化合物,由此方法得到的甾族和非甾族苷具有有用的药理活性,该活性包括促进(兴奋)活性和抗炎(抑制免疫或免疫调节)活性。 法国伊西莱穆利诺L•罗伯特发明一种含有2-6个糖苷残基并在非还原末端具有半乳糖残基的寡糖或被疏水残基取代的该寡糖的衍生物,产物可应用于免疫调节药物的制备中。 巴西学者提及新型的吡唑啉[4,3-c]喹啉-3-酮核糖核苷和相应的杂环基团的合成。韩国学者设计合成一种新型杂环取代的嘧啶类化合物,作为糖原合成酶(GSK-3P)抑制剂可用于治疗炎症之类的候选药物。 因此,本课题拟以糖基(如甘露糖,氮杂糖)为起始原料,以噻唑烷酮骨架为连接单元,合成含亲和基团的具有免疫调节活性的小分子糖苷类化合物的特点,在国内外文献中未见相同报告。本课题的研究处于国际先进水平。
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